轮回肿瘤DNA（ctDNA）已炫耀出四肢膀胱癌处治的预青年物标记物后劲。现在针对肌层浸润性膀胱癌患者的监测指南提倡加强术后监测。本策划旨在评估ctDNA与影像学检查在检测根治性膀胱切除术后疾病复发中的会诊效力。策划者分析了2021-2023年单一机构接纳机器东说念主辅助根治性膀胱切除术并前瞻性进行肿瘤知情（tumor-informed）ctDNA分析（Signatera™）的患者。纳入有术后影像学和ctDNA驱散的患者，摒除非尿路上皮组织学或ctDNA数据缺失者。以影像学驱散为参考模范，ctDNA为方针检测，在患者水平评估会诊准确性，计较ctDNA检测的忠良度、特异性、阳性瞻望值（PPV）和阴性瞻望值（NPV）。
共纳入94例患者（中位年岁70岁，IQR 63-77），无数为≥pT2期疾病（75.4%），淋凑趣阴性（71.3%）。中位随访16个月（IQR 9-22）期间，共进行388次影像学检查和283次ctDNA检测。ctDNA检测忠良度和NPV均为100.0%（95% CI 100.0-100.0%），特异性为91.8%（95% CI 87.6-95.5%），PPV为84.5%（95% CI 76.8-91.3%）。
ctDNA检测可能成为膀胱切除术后膀胱癌监测的有价值用具。ctDNA捏续未检测到的患者可能因复发风险较低而受益于强度较低的监测有诡计。这一政策需进一步策划以考据其临床实用性，并支持纳入老例临床执行。
伸开剩余92%本策划的新发现：
本策划标明，ctDNA检测可灵验识别膀胱癌术后复发低风险患者，有望减少经常影像学检查的需求。与触及密集检查安排和辐射清醒的模范影像学有诡计不同，ctDNA提供了一种个性化、风险稳妥性方法。策划驱散辅导，ctDNA可助力在膀胱切除术后制定更具针对性和以患者为中心的监测政策。
临床意思：
连年来，越来越多凭据支持膀胱癌患者根治性膀胱切除术后围手术期及辅助系管辖疗的应用。联系词，系管辖疗可能奉陪更动生活的毒性，且休养疗程主要基于临床试验有诡计，而非个性化休养政策。本策划总结了94例接纳根治性膀胱切除术的膀胱癌患者的ctDNA驱散，传递了两条要紧信息：其一，92%可检测到ctDNA的患者出现复发，从检测到ctDNA到影像学复发的中位拒绝时分为89.5天；其二，在中位16个月的随访中，ctDNA未检测到的患者均未出现复发。基于这些驱散，曩昔可能将ctDNA纳入诊疗旅途，遴荐适当的患者在适当的时分接纳系管辖疗。
患者总结：
策划者探讨了血液检测是否有助于判断膀胱癌术后复发风险。驱懒散现，血液中未检测到肿瘤DNA的患者复发可能性更低。这种方法可减少经常随访扫描的需求，提升患者的舒法例和安全性。
策划布景
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）因根治性膀胱切除术后复发和阐扬风险高而带来权臣挑战，复发率可达50%。这突显了对可靠生物标记物以引导监测和休养的紧迫需求。影像学检查在术后监测中至关要紧。现时指南提倡，术后前2-3年每3-6个月进行胸部成像及腹部和盆腔断层成像（平日使用CT或MRI），之后每年评估一次。
PET-CT在怀疑周折的病例中应用日益增加，尤其是在传统影像学检查驱散不解确时。PET-CT检测复发的忠良度（87-100%）和特异性（76-100%）较高，在检测尿路上皮癌方面平日优于CT和MRI。联系词，反复CT扫描带来的积存辐射清醒问题值得和顺，尤其是对可能需要数十年长久监测的年青患者。此外，PET-CT和MRI的可及性在某些地区仍有限。再者，膀胱癌随访有诡计的高不遵从率令东说念主担忧，因密集监测梗阻1级凭据支持。
ctDNA是一种有出路的非侵入性生物标记物，可实时反应肿瘤动态，有助于监测疾病阐扬、检测复发并扫尾实体瘤休养政策的个性化。现时策划正探索ctDNA在不同阶段和类型泌尿外科肿瘤中的作用。举例，ABACUS试验标明，ctDNA阴性热烈预示无疾病复发，而Christensen等东说念主报说念ctDNA检测复发的忠良度达100%，特异性达98%。策划者此前报说念，膀胱切除术前可检测到ctDNA与接纳根治性膀胱切除术患者的不良病理和生涯结局联系。比拟之下，膀胱切除术前ctDNA不能检测到且捏续不能检测到与更好的肿瘤学结局联系。这些发现具有要紧临床意思，尤其对膀胱切除术后的休养强度遴荐。尽管早期数据出路庞大，但将ctDNA整合到膀胱切除术后老例监测有诡计中仍处于发展阶段，需进一步考据。
本策划的看法是评估ctDNA对比影像学检查在检测根治性膀胱切除术（RC）后疾病复发方面的会诊效力。
策划方法
策划者哄骗 2021 年至 2023 年障碍受机器东说念主辅助根治性膀胱切除术（RARC）的集中患者前瞻性保重数据库中的数据，开展了一项单机构会诊准确性策划。纳入模范为组织学证实的尿路上皮癌，且至少有一项术后 ctDNA 驱散与断层成像检查（两者检测时分差在 45 天内）可用。摒除模范包括非尿路上皮组织学类型（如神经内分泌癌、鳞状细胞癌或腺癌）、RARC 后梗阻影像学和 ctDNA 数据，以及两种检查容貌之间存在权臣时分错位（>45 天，约6 周）。
术后监测遵照既定的临床指南，包括在前2 年内每 3-6 个月进行胸部、腹部和盆腔 CT 扫描（或根据泌尿科大夫的判断进行腹部 MRI 或 PET-CT），并根据患者的病理分期和分级进行调整；早期成像则基于临床判断。在该机构，谋略接纳RARC 的膀胱癌患者和接纳新辅助休养的患者老例进行 ctDNA 分析。术后，根据模范化有诡计每 6-12 周收罗系列 ctDNA 样本进行捏续监测，以最大范畴地减少检测频率和时分的变异性。
扫数ctDNA 检测均使用 Signatera™检测（Natera, Austin, TX, USA），这是一种基于团聚酶链反应的tumor-informed多重下一代测序平台，可跟踪从肿瘤全外显子测序和匹配的胚系DNA中取得的 16 个克隆肿瘤特异性变异。如先前考据的那样，淌若至少两个变异逾越预定的置信阈值，则样本为 ctDNA 阳性。术前 ctDNA 情状使用TURBT期间取得的标本细目。TURBT 样本用于配置术前情状和患者扫数这个词术后监测期间的 ctDNA panel。在策划期间，共对94 名患者进行了 283 次 ctDNA 分析。
RARC 1个月内收罗的血清样本用于评估 ctDNA 情状。术后，每 6-12 周收罗用于 ctDNA 分析的血液样本，包括在最小残留疾病（MRD）窗口内（术后 90 天）的起初样本。策划者在不同期间点将ctDNA 情状分为可检测到和不能检测到，并评估每个时分点ctDNA 周折的动态，在可用时将驱散与同期影像学检查驱散进行比较。
在亚组分析中，策划者将患者分为两组：“ctDNA 不能检测到”组，界说为术后初度评估及扫数这个词随访期间 ctDNA 捏续不能检测到的患者；“ctDNA 可检测到”组，包括在MRD窗口内 ctDNA 可检测到的患者和在监测窗口内情状从不能检测到变为可检测到的患者（n=8）。
真阳性驱散界说为ctDNA 可检测到且影像学证实复发。假阳性驱散界说为ctDNA 可检测到但影像学未证实复发。真阴性驱散界说为ctDNA 不能检测到且无复发。假阴性驱散界说为ctDNA 不能检测到但影像学证实复发。时分差界说为初度检测到ctDNA 驱散与影像学证实复发之间的拒绝，探究到早期复发（术后 < 90 天）可能反应残留疾病，计较时包括和摒除早期复发。
策划驱散
部队基线特征：
在94例患者中，55例（59%）ctDNA不能检测到，39例（41%）ctDNA可检测到，中位随访时分为16个月（IQR 9-22）。患者中位年岁为70岁（IQR 63-77），80.9%为男性。26%的≥cT2期患者接纳了新辅助休养：2例患者接纳免疫检查点遏制剂休养，11例仅接纳顺铂化疗，4例两者均接纳。ctDNA可检测到与更晚期的病理分期（T3-T4期：59% vs 25.5%）和更高的淋凑趣受累率（N2期：33.3% vs 9.1%）联系。随访期间共有36例患者经影像学证实复发，扫数复发患者ctDNA均为可检测到情状。两组间辅助休养率无权臣各异（38.5% vs 21.8%；表1）。
表1
影像学检查与ctDNA分析：
在388项影像学检查中，121项驱散为阳性，267项为阴性。同期ctDNA检测炫耀，111份样本可检测到ctDNA，172份不能检测到。ctDNA与影像学检查的一致性为82.6%。15例（15.5%）出现不一致驱散，包括11例ctDNA阳性但影像学阴性的患者，其中8例自后出现复发，3例失访（图1）。ctDNA的敏锐性和阴性瞻望值（NPV）均为100.0%（95% CI 100.0-100.0%），特异性为91.8%（95% CI 87.6-95.5%），阳性瞻望值（PPV）为84.5%（95% CI 76.8-91.3%），准确性为94.3%（95% CI 91.7-97.0%）。F1分数为91.5%（95% CI 86.9-95.5%），Youden指数为91.8%（95% CI 87.6-95.5%）。从检测到ctDNA到影像学证实复发的中位时分差总体为89.5天（IQR 34-121），摒除早期复发或3个月内ctDNA阳性后为65天（IQR 20-110）（图2）。ctDNA检测与影像学检查的中位拒绝时分为1天（IQR -22至18），标明时分匹配细致（图3）。
图1
图2
图3
RARC后3个月内ctDNA可检测到的扫数患者均出现复发，而同期ctDNA不能检测到的患者中无复发病例。这一格局在扫数这个词随访期间捏续存在。Kaplan-Meier分析炫耀，ctDNA不能检测到组的无复发生涯期（RFS）权臣更长（对数秩捕快p < 0.0001）。ctDNA不能检测到组的RFS率在24个月时仍为100%，而ctDNA可检测到组在6个月时降至58.5%，12个月时21.3%，18个月时13.3%，24个月时8%。
讨 论
本策划强调了ctDNA四肢监测MIBC患者复发的可靠生物标记物的后劲。关于膀胱切除术后ctDNA捏续不能检测到的患者，中位随访16个月时NPV为100%，标明该组患者的复发风险极低。ctDNA忠良度为100%，特异性为91.8%，会诊性能强盛，在复发早期检测方面优于影像学检查。摒除早期复发后，ctDNA检测到影像学阐述复发的中位时分差为65天，突显了ctDNA在辐射学证实前检测复发的后劲。
Tumor-informed ctDNA检测可增强对MRD的检测，有助于更早识别复发并监测休养恶果。这些发现与ABACUS试验一致，该试验中新辅助休养后ctDNA阴性患者未出现复发。此外，ctDNA分析在检测周折性复发方面已炫耀出高忠良度和特异性。这强调了ctDNA检测在早期风险分层和纵向监测中的价值。
现时膀胱癌监测指南严重依赖膀胱切除术后每3-6个月的断层成像检查。尽管有这些密集的监测有诡计，但与前线腺癌的前线腺特异性抗原和结直肠癌的癌胚抗原不同，膀胱癌（尤其是MIBC）在分子水平上梗阻粗拙接纳的用于检测复发或残留癌的生物标记物。这一空缺突显了对翻新方法（如使用新式生物标记物）的需求。
先前在其他癌症（如结直肠癌和肝细胞癌）中的策划标明，ctDNA的NPV高达82%-100%。一项触及I-III期乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和玄色素瘤的策划炫耀，48例ctDNA不能检测到的患者均未复发，与本策划的发现一致。尽管在其他癌症中ctDNA检测复发的提前时分（如乳腺癌（10.7个月）和结直肠癌（8.7个月））长于膀胱癌，但这种各异可能反应了肿瘤生物学和阐扬能源学的各异。ctDNA已成为膀胱癌复发早期检测的有出路的生物标记物。Christensen等东说念主阐述，ctDNA检测与辐射学阐述之间的中位时分差为96天（约3个月），这与其他策划ctDNA动态与复发联系性的策整齐致，这些策整齐致标明ctDNA在临床或影像学凭据出现前识别分子复发的忠良度更高。未检测到ctDNA的患者无复发病例，这可能是由于个体化tumor-informedctDNA检测的高忠良度以及随访时分较短（可能漏诊晚期复发）。MIBC的复发格局（平日为腹腔内或周折性）有助于血液中ctDNA的快速检测。
ctDNA四肢一种非侵入性实验室检测，无需面诊即可进行监测，具有镌汰患者用度和出行劳动的后劲。更少的辐射扫描将减少辐射清醒以及预约和保障审批等后勤阻拦，可能缩小患者劳动，这使得ctDNA监测成为更易取得的替代有诡计。将ctDNA分析纳入模范影像学有诡计可通过制定个性化监测政策改善临床结局。关于ctDNA不能检测到的低风险患者，减少影像学检查频率可能充足，从而在保捏灵验监测的同期镌汰辐射清醒和影像学资本。相背，ctDNA检测早期复发的智商可促进对高风险患者的实时侵扰，并可能改善长久结局。此外，策划标明，将ctDNA检测纳入监测有诡计是一种具有资本效益的政策，分析标明，即使ctDNA检测资本翻倍，其资本仍低于密集影像学检查。需要进一步的资本效益策划来评估基于ctDNA的监测是否不错通过减少无须要的影像学检查和早期检测复发来镌汰全体医疗资本，并有可能通过早期侵扰扫尾资本量入为主。
在本部队中，辅助休养决策由模范病理要素而非ctDNA情状引导。因此，本策划数据无法就ctDNA驱动的辅助休养作用得出明确论断。联系词，IMvigor010试验的凭据标明，与不雅察比拟，接纳辅助阿替利珠单抗休养的ctDNA阳性患者的无病生涯期和总生涯期权臣更好（风险比0.58；p=0.002）。正在进行的试验如TOMBOLA（NCT04138628）、IMvigor011（NCT04660344）和MODERN（NCT05987241）正在积极探索ctDNA引导的休养政策。TOMBOLA专注于膀胱切除术后基于ctDNA的监测，并为ctDNA阳性患者启动阿替利珠单抗休养，而IMvigor011则在相似的高风险ctDNA阳性东说念主群中评估辅助阿替利珠单抗与劝慰剂的疗效。
本策划存在些许局限性。总结性联想和小样本量（94例患者）截止了策划驱散的渊博性。中位随访16个月可能未捕捉到晚期复发，因为MIBC复发可能发生在该时分段之后。此外，本部队未纳入组织学类型为异质性或神经内分泌癌的患者。因此，该部队中ctDNA的会诊性能应在曩昔策划中进一步评估。此外，无假阴性驱散可能反应了肿瘤个体化ctDNA检测方法的高特异性，该方法跟踪历程考据的肿瘤特异性突变，镌汰了ctDNA阴性患者中疾病未被检测到的可能性。此外，成像容貌的异质性和外部影像评估可能影响了复发检测和时分差测度，因为不同期间在检测复发性疾病的敏锐性上存在各异。
本策划的扫数分析均使用Signatera™检测；其他检测方法的忠良度和特异性可能不同。此外，由于患者不遵从或后勤阻拦导致的ctDNA或影像学检查缺失、手术期间的可变性、新辅助和辅助休养以及患者归拢症可能影响ctDNA动态。临了，术后ctDNA分析梗阻模范化有诡计会引入可变性，可能影响ctDNA趋势的解读。
曩昔策划应优先制定ctDNA分析的模范化有诡计，包括监测的最好时分、频率和捏续时分。探究到好意思国之外地区ctDNA检测的可及性有限，大型多中心前瞻性策划关于在不同东说念主群和临床环境中考据这些发现至关要紧。此外，应在经济分析中评估ctDNA引导的MIBC监测的资本效益，并应评估患者阐述的结局（如生活质料和热诚影响），以充分了解减少影像学检查频率的益处。咱们也期待MODERN和IMvigor011等正在进行的试验驱散，这些试验可能进一步潜入了解ctDNA监测在优化围手术期处治中的效用。
本策划驱散标明，ctDNA检测可四肢膀胱切除术后监测的用具，具有高特异性，且ctDNA捏续不能检测到的患者无复发。这些患者可能受益于强度较低的监测有诡计，其中个性化监测与其较低的复发风险一致。可检测到ctDNA炫耀出四肢复发早期生物标记物的后劲，有必要进行进一步策划以考据其临床效用并支持将其纳入老例执行。
参考文件：
Eraky A, Ben-David R, Hug B开云kaiyun.com, et al. Bladder Cancer with Undetectable Circulating Tumor DNA After Radical Cystectomy May Be Amenable to a Less Intense Imaging Surveillance Protocol: A Diagnostic Accuracy Study. Eur Urol Oncol. Published online May 19, 2025. doi:10.1016/j.euo.2025.04.027
发布于：江苏省